【衛福部技術團隊研發成果5】解鎖精準: IHC檢測套組評估標靶藥物治療效益，實現癌症精準醫療策略
發表於: 2025-06-02
一、技術名稱：
解鎖精準: IHC檢測套組評估標靶藥物治療效益，實現癌症精準醫療策略
二、執行團隊：
國立臺灣大學附屬醫院新竹臺大分院病理部 黃賢能 主治醫師/主任、財團法人國家衛生研究院癌研所 李家惠 博士/副研究員
三、技術摘要：
在當前精準醫療的浪潮中，癌症標靶治療的挑戰已不再僅限於找出「對的基因突變」，更在於如何預測哪些病患「真正會受益」，才能落實「在對的時間，給對的藥」之精準治療。EGFR酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸癌…等癌種帶來突破性進展，但即使是帶有EGFR突變的患者，對藥物反應仍有高度差異，不僅影響臨床治療結果，延誤改善治療策略，也造成健保與社會資源的重大壓力。為因應這項未被滿足的臨床需求，我們團隊研發出一項以LDOC1蛋白為標的的免疫組織化學染色（IHC）檢測套組，作為一項輔助診斷工具，用來預測病患對EGFR-TKI治療的反應性，提供醫師在標靶治療前進一步分層篩選的依據。
四、技術內容：
臨床研究驗證：精準預測EGFR-TKI反應性
在此技術開發過程中，我們針對100位接受第一代EGFR-TKI（gefitinib）治療的EGFR突變晚期肺腺癌病患，進行LDOC1表現量的IHC染色分析，並依表現高低分為LDOC1高表達組（n = 58）與LDOC1低表達組（n = 42），分析其治療後五年的臨床資料，結果顯示：
• 總存活率顯著較高：LDOC1高表達病患生存率明顯高於低表達者（P < 0.001）(圖一)
• 疾病惡化時間延長：高表達組平均13.8個月，明顯優於低表達組6.2個月(表一)
• 短期快速惡化風險降低：三個月內疾病惡化者，高表達組僅26%，遠低於低表達組60% (表一)
• 多變項分析結果顯示：LDOC1表現對存活的影響甚至不亞於癌症期別本身 (表二)
這些結果充分證實了LDOC1檢測的臨床效用，具高度預測力與分層潛力。
分子機制探討：揭示LDOC1與EGFR-TKI反應的關鍵連結
在機制研究中，我們發現LDOC1參與調控EGFR與其他受體的內化與降解路徑。當LDOC1缺失時，EGFR雖內化，但未被正常降解，反而異常累積於細胞質且持續活化，導致EGFR-TKI難以進入目標區位；相對地，LDOC1存在的情況下，EGFR可定位於細胞膜，藥物易於接觸與抑制，進而提高療效 (圖二)。事實上，LDOC1還透過很多其他機轉的運作影響EGFR-TKI毒殺癌細胞的效能，LDOC1缺失的EGFR突變之肺腺癌細胞不僅對第一代EGFR-TKI (gefitinib)之敏感度大幅降低，對第二代EGFR-TKI (erlotinib)也如此。這些結果不僅解釋了臨床觀察到的治療差異，也提供了標靶治療失敗的分子層級原因，並已部分發表於國際期刊 (註一)。
臨床建議：作為第二層篩選機制，提升用藥精準度
我們建議將本LDOC1檢測作為第一層基因檢測（EGFR突變與否）之後的第二層反應性篩選工具。流程如下：
1. 基因檢測確定EGFR突變者
2. 對於EGFR突變陽性者，進行LDOC1 IHC檢測
3. 高表現者建議使用EGFR-TKI（反應佳）
4. 低表現者建議考慮替代方案，如第三代EGFR-TKI、免疫療法、重粒子治療等
此策略可避免低效療法造成的時間與費用浪費，同時也強化醫病共享決策（Shared Decision-Making, SDM）。
應用場域擴展：潛力不只肺癌癌症病患
雖然開發過程主要使用肺腺癌細胞株與檢體進行研究，然而EGFR的過度活化與高度表達現象已在多種惡性腫瘤中被觀察到。此外，許多抗藥性腫瘤亦呈現EGFR過度表達及活化，因此本檢測未來具跨癌別應用潛力，市場可觀。本測試套組除了應用於EGFR-TKI的反應性判斷依據外，亦可應用於臨床試驗入組的分層依據，提高臨床試驗的成功率。此外，壽險公司亦可用以調整客戶保費之依據及健保用藥資格事前篩選標準。
精準醫療與健保改革的接軌
隨著社會邁入高齡時代，台灣健保體系正面臨癌藥快速成長的財務壓力，近十年癌藥費用平均年成長率達10.2%。以2022年為例，癌症藥物總支出達392億元，占藥費16.9%，而EGFR-TKI等標靶藥物支出占癌藥61.7%。現行的健保給付制度可以解釋為何EGFR-TKI等標靶藥物造成如此龐大的健保費用支出，但又難以達成應對應的功效--- 肺癌的五年存活率仍僅19.7, 亦即五年死亡率達80.3%, 高居台灣十大癌症之冠，而它也是花費最多健保支出的癌症。肺腺癌為肺癌中佔比最多者, 且亞洲肺腺癌病患有高達30~50%為EGFR突變者。國人若被診斷出是EGFR突變陽性的晚期肺癌病患，健保即全額補助第一代EGFR-TKI治療。假如以此研發套組作為決定是否進行EGFR-TKI治療前的重要評估，不僅可使醫師對於不適用EGFR-TKI的病患即時選擇更佳治療策略，亦可大幅降低健保支出。
創新成果與技術亮點
本研發案之創新成果與技術亮點歸納簡述如下:
1. 已建立具專一性的LDOC1單株抗體 (刻正申請暫時性專利中)；
2. 將致力於AI判讀平台建立，使此測試套組應用於數位診斷；
3. 安全、簡便：以病理檢體即可執行，屬伴隨性檢測，無須再額外採收檢體；
4. 成本低、技術門檻低，適合醫學中心與地區醫院快速導入；
5. 可搭配自動IHC染色儀、圖像判讀系統，無需大規模設備升級
結語：實現精準醫療與資源永續的雙重價值
我們開發的LDOC1 IHC檢測套組，整合分子機制、臨床驗證與應用策略，不僅具高度科學性與臨床意義，更契合政策端對「實證導向」、「成本效益」與「精準治療」的期待。這是一項病人獲益、臨床有效、政策可行、商業可擴展的創新成果。
未來，我們將持續拓展其在其他癌種的應用，並推動與藥廠、保險業者與健保單位的跨領域合作，真正實現讓精準醫療落地的願景。
五、團隊簡介或技術聯絡人：
如需合作試用、技術轉移、商業推廣或健保試辦案討論，歡迎聯絡：
李家惠 博士
國家衛生研究院 / 癌研所
副研究員
chlee124@nhri.edu.tw / 037-206166 #31740
黃賢能 主治醫師/主任
國立臺灣大學附屬醫院新竹臺大分院／病理部 主治醫師/主任
ken102huang@gmail.com
註一 、Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(3):1374
解鎖精準: IHC檢測套組評估標靶藥物治療效益，實現癌症精準醫療策略
二、執行團隊：
國立臺灣大學附屬醫院新竹臺大分院病理部 黃賢能 主治醫師/主任、財團法人國家衛生研究院癌研所 李家惠 博士/副研究員
三、技術摘要：
在當前精準醫療的浪潮中，癌症標靶治療的挑戰已不再僅限於找出「對的基因突變」，更在於如何預測哪些病患「真正會受益」，才能落實「在對的時間，給對的藥」之精準治療。EGFR酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸癌…等癌種帶來突破性進展，但即使是帶有EGFR突變的患者，對藥物反應仍有高度差異，不僅影響臨床治療結果，延誤改善治療策略，也造成健保與社會資源的重大壓力。為因應這項未被滿足的臨床需求，我們團隊研發出一項以LDOC1蛋白為標的的免疫組織化學染色（IHC）檢測套組，作為一項輔助診斷工具，用來預測病患對EGFR-TKI治療的反應性，提供醫師在標靶治療前進一步分層篩選的依據。
四、技術內容：
臨床研究驗證：精準預測EGFR-TKI反應性
在此技術開發過程中，我們針對100位接受第一代EGFR-TKI（gefitinib）治療的EGFR突變晚期肺腺癌病患，進行LDOC1表現量的IHC染色分析，並依表現高低分為LDOC1高表達組（n = 58）與LDOC1低表達組（n = 42），分析其治療後五年的臨床資料，結果顯示：
• 總存活率顯著較高：LDOC1高表達病患生存率明顯高於低表達者（P < 0.001）(圖一)
• 疾病惡化時間延長：高表達組平均13.8個月，明顯優於低表達組6.2個月(表一)
• 短期快速惡化風險降低：三個月內疾病惡化者，高表達組僅26%，遠低於低表達組60% (表一)
• 多變項分析結果顯示：LDOC1表現對存活的影響甚至不亞於癌症期別本身 (表二)
這些結果充分證實了LDOC1檢測的臨床效用，具高度預測力與分層潛力。
分子機制探討：揭示LDOC1與EGFR-TKI反應的關鍵連結
在機制研究中，我們發現LDOC1參與調控EGFR與其他受體的內化與降解路徑。當LDOC1缺失時，EGFR雖內化，但未被正常降解，反而異常累積於細胞質且持續活化，導致EGFR-TKI難以進入目標區位；相對地，LDOC1存在的情況下，EGFR可定位於細胞膜，藥物易於接觸與抑制，進而提高療效 (圖二)。事實上，LDOC1還透過很多其他機轉的運作影響EGFR-TKI毒殺癌細胞的效能，LDOC1缺失的EGFR突變之肺腺癌細胞不僅對第一代EGFR-TKI (gefitinib)之敏感度大幅降低，對第二代EGFR-TKI (erlotinib)也如此。這些結果不僅解釋了臨床觀察到的治療差異，也提供了標靶治療失敗的分子層級原因，並已部分發表於國際期刊 (註一)。
臨床建議：作為第二層篩選機制，提升用藥精準度
我們建議將本LDOC1檢測作為第一層基因檢測（EGFR突變與否）之後的第二層反應性篩選工具。流程如下：
1. 基因檢測確定EGFR突變者
2. 對於EGFR突變陽性者，進行LDOC1 IHC檢測
3. 高表現者建議使用EGFR-TKI（反應佳）
4. 低表現者建議考慮替代方案，如第三代EGFR-TKI、免疫療法、重粒子治療等
此策略可避免低效療法造成的時間與費用浪費，同時也強化醫病共享決策（Shared Decision-Making, SDM）。
應用場域擴展：潛力不只肺癌癌症病患
雖然開發過程主要使用肺腺癌細胞株與檢體進行研究，然而EGFR的過度活化與高度表達現象已在多種惡性腫瘤中被觀察到。此外，許多抗藥性腫瘤亦呈現EGFR過度表達及活化，因此本檢測未來具跨癌別應用潛力，市場可觀。本測試套組除了應用於EGFR-TKI的反應性判斷依據外，亦可應用於臨床試驗入組的分層依據，提高臨床試驗的成功率。此外，壽險公司亦可用以調整客戶保費之依據及健保用藥資格事前篩選標準。
精準醫療與健保改革的接軌
隨著社會邁入高齡時代，台灣健保體系正面臨癌藥快速成長的財務壓力，近十年癌藥費用平均年成長率達10.2%。以2022年為例，癌症藥物總支出達392億元，占藥費16.9%，而EGFR-TKI等標靶藥物支出占癌藥61.7%。現行的健保給付制度可以解釋為何EGFR-TKI等標靶藥物造成如此龐大的健保費用支出，但又難以達成應對應的功效--- 肺癌的五年存活率仍僅19.7, 亦即五年死亡率達80.3%, 高居台灣十大癌症之冠，而它也是花費最多健保支出的癌症。肺腺癌為肺癌中佔比最多者, 且亞洲肺腺癌病患有高達30~50%為EGFR突變者。國人若被診斷出是EGFR突變陽性的晚期肺癌病患，健保即全額補助第一代EGFR-TKI治療。假如以此研發套組作為決定是否進行EGFR-TKI治療前的重要評估，不僅可使醫師對於不適用EGFR-TKI的病患即時選擇更佳治療策略，亦可大幅降低健保支出。
創新成果與技術亮點
本研發案之創新成果與技術亮點歸納簡述如下:
1. 已建立具專一性的LDOC1單株抗體 (刻正申請暫時性專利中)；
2. 將致力於AI判讀平台建立，使此測試套組應用於數位診斷；
3. 安全、簡便：以病理檢體即可執行，屬伴隨性檢測，無須再額外採收檢體；
4. 成本低、技術門檻低，適合醫學中心與地區醫院快速導入；
5. 可搭配自動IHC染色儀、圖像判讀系統，無需大規模設備升級
結語：實現精準醫療與資源永續的雙重價值
我們開發的LDOC1 IHC檢測套組，整合分子機制、臨床驗證與應用策略，不僅具高度科學性與臨床意義，更契合政策端對「實證導向」、「成本效益」與「精準治療」的期待。這是一項病人獲益、臨床有效、政策可行、商業可擴展的創新成果。
未來，我們將持續拓展其在其他癌種的應用，並推動與藥廠、保險業者與健保單位的跨領域合作，真正實現讓精準醫療落地的願景。
五、團隊簡介或技術聯絡人：
如需合作試用、技術轉移、商業推廣或健保試辦案討論，歡迎聯絡：
李家惠 博士
國家衛生研究院 / 癌研所
副研究員
chlee124@nhri.edu.tw / 037-206166 #31740
黃賢能 主治醫師/主任
國立臺灣大學附屬醫院新竹臺大分院／病理部 主治醫師/主任
ken102huang@gmail.com
註一 、Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(3):1374
圖一 、接受gefitinib治療的EGFR突變晚期肺腺癌病患， LDOC1表現量與其治療後五年存活率之關聯。
圖二 、EGFR 突變陽性的肺腺癌中 LDOC1 缺失導致 EGFR多聚積於細胞質，而有正常表達 LDOC1 的 EGFR突變陽性的肺腺癌中 EGFR 多位於細胞膜
表一 、接受gefitinib治療的EGFR突變晚期肺腺癌病患, 其復發時間或癌期進程與LDOC1的關聯
表二 、接受Gefitinib治療的晚期EGFR突變陽性非小型細胞肺癌病患之總生存率的單一變數及多變數分析